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メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）は、メチルサイクルにおける律速酵素であり、MTHFR遺伝子によってコードされる. メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼは、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸の5-メチルテトラヒドロ葉酸への変換を触媒し、ホモシステインのメチオニンへの再メチル化のための基質. 閉塞性血管疾患、神経管欠損、アルツハイマー病および他の形態の痴呆、結腸癌、および急性白血病に対する感受性に影響を及ぼすことが報告されているが、早期の小規模研究からの所見は再現されていない. さらに、この遺伝子の異常なプロモーターの過剰メチル化は、男性不妊症および再発性自発的中絶と関連している.
生化学
メチルサイクルの律速段階において、MTHFRは5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（基質）を5-メチルテトラヒドロ葉酸（生成物）に不可逆的に還元し、.
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸は、新規のチミジン合成のためにdUMPをdTMPに変換するために使用される.
5-メチルテトラヒドロ葉酸は、酵素メチオニンシンターゼによってホモシステイン（潜在的に毒性のアミノ酸）をメチオニンに変換するために使用される. （ホモシステインは、葉酸非依存性酵素ベタイン - ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（BHMT）によってメチオニンに変換され得ることに留意されたい）
MTHFRは、結合したフラビン補因子を含み、還元剤としてNAD（P）Hを使用する. MTHFRは、少なくとも2つのプロモーターおよび2つのアイソフォーム（70kDaおよび77kDa）を有し、.
規制
MTHFR活性は、ジヒドロ葉酸（DHF）およびS-アデノシルメチオニン（SAM、またはAdoMet）の結合によって阻害され得る. MTHFRもリン酸化されて、これは約20％までその活性を低下させ、SAMによってより容易に阻害される.
遺伝学
酵素は、染色体1の位置p36上の記号MTHFRを有する遺伝子によってコードされる. 最も研究されているのは、C677T（rs1801133）およびA1298C（rs1801131）の一塩基多型（SNP）.
C677T SNP（Ala222Val）
主な記事：rs1801133
遺伝子中の677位のMTHFRヌクレオチドは、2つの可能性を有する：C（シトシン）またはT（チミン）. 葉酸 認知症 ショウジョウ ソロ 無理
677T対立遺伝子（アミノ酸222でバリン置換をもたらす）は、活性が低下した熱不安定性酵素をコードする. 677TT個体（ホモ接合体）は、CCまたはCT（ヘテロ接合体）個体よりも低いMTHFR活性を有する. 地中海性/ヒスパニック系のT対立遺伝子頻度の民族間変動は、アフリカ人/アフリカ系アメリカ人よりも大きい白人の頻度よりも大きい. 677CT（56％）および677CC（66 67％）と比較して、677TT個体（18 22％）において酵素熱寛容度（熱失活後の残留活性として評価される）. 677TTの個体は、5-メチルテトラヒドロ葉酸（ホモシステインを減少させるために使用される）を生成するのに利用可能なMTHFRの活性がより低いので、軽度の高ホモシステイン血症（高血中ホモシステインレベル）. 低い葉酸摂取量は、677TT遺伝子型を有する個体に、677CC / CT遺伝子型を有する個体よりも大きな程度で影響を及ぼす. 血漿葉酸濃度が低い677TT（677CC / CTではなく）個体は、上昇した血漿ホモシステインレベルのリスクがある. ヒト組み換えMTHFRの研究では、677Tによってコードされるタンパク質は、そのFAD補因子を野生型タンパク質よりも3倍早く失う. 5-メチル-THFは野生型酵素および変異型酵素の両方においてFAD放出の速度を遅くするが、突然変異型酵素でははるかに大きい. MTHFR遺伝子の突然変異は、統合失調症を発症する危険性を高める要因の1つである可能性がある. リスクアレル（T \ T）を有する統合失調症患者は、実行機能タスクの欠点をより多く示す. C677T遺伝子型は、非白人における再発性妊娠喪失（RPL）リスクの増加と関連している. 日本の高齢者集団のある研究では、MTHFR 677CT突然変異、Apo E多型、ある種の老人性痴呆. 他の研究では、葉酸塩の血中濃度が正常範囲内であっても葉酸関連変異を有する個体は機能欠損を有し、痴呆を予防し治療するためにメチルテトラヒドロ葉酸を補充することが推奨されている（うつ病とともに）.
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中国からの2011年の研究は、C677T SNPがアジア人集団（アルゼンチン人ではないが）においてアルツハイマー病と関連しており、. C677T多型は、アフリカ、北米、および高齢者集団における心筋梗塞のリスクと関連している. A1298C SNP（Glu429Ala） このセクションでは、検証のための追加の引用が必要です. （2015年2月）（このテンプレートメッセージを削除する方法と時期を知る） MTHFRのヌクレオチド1298には、2つの可能性がある：AまたはC. 1298A（アミノ酸429でGluに至る）は最も一般的であり、1298C（アミノ酸429でAla置換に導く）はあまり一般的ではない. 1298AAは「正常な」ホモ接合体であり、1298ACはヘテロ接合体であり、1298CCは「変異体」のホモ接合体であり、. ヒト組換えMTHFRの研究において、1298Cによってコードされるタンパク質は、活性、熱寛容性、FAD放出、または5-メチル-THFの保護効果に関して1298Aと区別することができない. しかし、これは、神経伝達物質の産生における重要な補因子であるBH4（テトラヒドロビオプテリン）へのMTHFの変換に影響を及ぼし、一酸化窒素 「逆反応」に関するいくつかの解説があった。 5-メチルテトラヒドロ葉酸がメチレンテトラヒドロ葉酸に変換されたときにテトラヒドロビオプテリン（BH4）が生成される. 代替的な意見は、5-MTHFがペルオキシナイトライトを処理し、それによって既存のBH4を保存し、そのような「逆反応」がないことである。発生する. サブグループおよび感度分析の結果は、この多型が、アジア人集団におけるダウン症候群妊娠のリスク因子であるが、白人集団および全体的なメタ分析では危険因子ではないことを示した. MTHFR A1298Cは、大うつ病性障害の発症のドライバーとして、またはおそらくC677Tと組み合わせて予測マーカーまたは診断マーカーとしての役割を果たすかもしれない. MTHFR多型の検出 単一PCR反応においてA66G MTRR多型を有するC677TおよびA1298C多型の同時検出のための三重鎖テトラプライマーARMS-PCR法が開発された. 重度のMTHFR欠損症 重度のMTHFR欠損症はまれであり（世界中で約50例）、20％の残留酵素活性をもたらす突然変異によって引き起こされる.葉酸 認知症 ショウジョウ ソロ きつい
患者は発達遅延、運動および歩行障害、発作および神経障害を示し、血漿および尿中のホモシステインレベルが非常に高く、血漿メチオニンレベルが低〜正常である. 中国ウイグル人集団に関する研究は、MTHFRにおけるrs1801131多型が中国ウイグル人集団におけるnsCL / Pと関連していることを示した. ウイグル人集団の固有の遺伝的および環境的特性を考慮すると、これらの知見は、この複雑な病気の病因の探索に役立つ可能性がある. エピジェネティクス MTHFR異常プロモーターの過剰メチル化は、男性不妊症と関連している. さらに、この不適切なエピジェネティック現象は、再発性自然流産の既往のあるカップルに属する不妊男性の精液サンプルで観察された. MTHFRの不適切なプロモーター過剰メチル化は、精子形成細胞におけるDNAメチル化の2つの本質的役割、全体的なゲノムメチル化プロセスおよび父性遺伝子のゲノムインプリンティングに影響を及ぼし得る. 薬物標的として MTHFRの阻害剤および酵素の発現のアンチセンスノックダウンは、癌の治療として提案されている. 葉酸の活性型であるL-メチルフォレートは、MTHFR多型の影響を受ける病態を標的とするのに適している. コリ酵素はNADH供与体に対する強い優先性を有するが、哺乳動物酵素はNADPHに特異的である. MTHFR代謝：葉酸サイクル、メチオニンサイクル、trans-sulfurationとhyperhomocysteinemia. 5-MTHF：5-メチルテトラヒドロ葉酸; 5,10-メチルテトラヒドロ葉酸; BAX：Bcl-2関連Xタンパク質; BHMT：ベタイン - ホモシステインS-メチルトランスフェラーゼ; CBS：シスタチオニンベータシンターゼ; CGL：シスタチオニンγ-リアーゼ; DHF：ジヒドロ葉酸（ビタミンB9）。 DMG：ジメチルグリシン; dTMP：チミジン一リン酸; dUMP：デオキシウリジン一リン酸; FAD フラビンアデニンジヌクレオチド; FTHF：10-ホルミルテトラヒドロフォレート; MS：メチオニンシンターゼ; MTHFR：メチレンエチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ; SAH：S-アデノシル-L-ホモシステイン; SAM（SAMe）：S-アデノシル-L-メチオニン; THF：テトラヒドロ葉酸. 下の遺伝子、タンパク質、代謝産物をクリックするとそれぞれの記事にリンクします. [[ファイル： ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] | {{{bSize}}} px | alt =フルオロウラシル（5-FU）活性編集]] Fluorouracil（5-FU）Activity編集 ^インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysで編集できます： "FluoropyrimidineActivity_WP1601". も参照してください TEAD2 参考文献 ^ a b c GRCh38：Ensemblリリース89：ENSG00000177000 - Ensembl、2017年5月 ^ a b c GRCm38：Ensemblリリース89：ENSMUSG00000029009 - Ensembl、2017年5月 ^「人間のPubMed参照：」. ^ Goyette P、Sumner JS、Milos R、Duncan AM、Rosenblatt DS、Matthews RG、Rozen R（1994年6月）.葉酸 認知症 ショウジョウ ソロ ノーマル
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